Υπάρχουν διάφορες εκδοχές για τον τόπο καταγωγής του Γεωργίου Καραϊσκάκη, με επικρατέστερες το Μαυρομμάτι Καρδίτσας και τη Σκουληκαριά Άρτας. Το σίγουρο είναι ότι ανδρώθηκε στις ορεινές επαρχίες των Αγράφων και της Δυτικής Ρούμελης, όπου υπήρχε έντονη δράση ένοπλων κλέφτικων και αρματολικών ομάδων. Μάλιστα, υπηρέτησε στα στρατιωτικά σώματα του Αλή Πασά, ο οποίος αναγνώρισε τις εξαιρετικές του στρατιωτικές του ικανότητες.

Με την έκρηξη της Επανάστασης στη Δυτική Ελλάδα (Μάιος 1821), ο Καραϊσκάκης ύψωσε τη σημαία της Επανάστασης στα χωριά των Τζουμέρκων και εντάχθηκε στις επαναστατικές δυνάμεις, κερδίζοντας γρήγορα την αναγνώριση των άλλων καπεταναίων. Μέχρι τα μέσα του 1822 είχε αναδειχθεί σε κυρίαρχο του αρματολικίου των Αγράφων και σε χιλίαρχο της επαναστατικής διοίκησης. Παρά το γεγονός ότι είχε συγκρουστεί με τον Αλέξανδρο Μαυροκορδάτο για την ηγεσία των στρατιωτικών επιχειρήσεων στη Στερεά, συνεργάστηκε μαζί του στην πρώτη πολιορκία του Μεσολογγίου (1822), αποστέλλοντας τμήμα του στρατιωτικού του σώματος με στόχο την ενίσχυση της άμυνας της πόλης. Κατά τη διάρκεια των εμφυλίων πολέμων κατηγορήθηκε από τον Αλέξανδρο Μαυροκορδάτο για προδοτική συνεργασία με τον εχθρό και αποσύρθηκε προσωρινά από την ενεργό δράση. Επανήλθε τον Μάιο του 1825, για να συνδράμει τους Μεσολογγίτες κατά τη δεύτερη πολιορκία της πόλης. Το 1826 διορίστηκε αρχιστράτηγος της Στερεάς Ελλάδας και επιχείρησε να αναζωπυρώσει την επανάσταση στη Ρούμελη, μέσα από νικηφόρες μάχες στη Δόμβραινα, το Δίστομο και την Αράχωβα.

Το 1827 έσπευσε να βοηθήσει στην πολιορκία των Αθηνών, όμως στις 22 Απριλίου, σε μια μικρής έκτασης συμπλοκή στο Φάληρο, ο Γεώργιος Καραϊσκάκης τραυματίστηκε θανάσιμα και πέθανε την επόμενη ημέρα, 23 Απριλίου, ανήμερα της γιορτής του.